结缔组织病相关肺动脉高压诊疗规范
肺高压（pulmonary hypertension，PH）是结缔组织病（CTD）的严重并发症之一，其中第一大类PH，即肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）最为常见，其起病隐匿，临床表现缺乏特异性，早期诊断困难，治疗效果不佳。目前PAH仍是CTD患者死亡的重要因素之一，因此备受风湿学界越来越多的重视。
近年来，PAH领域研究进展迅速，多项国际及国内高质量临床研究提供了更多的循证医学证据，诊疗指南持续更新。为增强临床医生对CTD相关PAH的认识，中华医学会风湿病学分会撰写了本规范，旨在指导CTD相关PAH早期筛查、早期诊断和早期干预，以及如何进行随访与管理，以改善CTD相关PAH患者的长期预后。
一、CTD相关PAH的患病率及危险因素
PAH在CTD患者中平均发病率约为4.2%，且多种常见CTD均可发病，包括系统性硬化病（SSc）、混合性CTD、系统性红斑狼疮（SLE）、原发性干燥综合征（pSS）、炎性肌病、成人斯蒂尔病等。尽管国际上多项关于PAH的研究显示，SSc相关PAH是CTD相关PAH的主要人群，约占68%［1］，但亚洲及我国关于CTD相关PAH的研究发现，SLE和pSS是我国CTD相关PAH最常见的两种疾病［2］。
（1）SLE：中国系统性红斑狼疮研究协作组（CSTAR）关于SLE临床特征的队列研究显示，约3.89%的SLE患者合并PAH。基于我国较大的SLE患者群，SLE相关PAH患者占所有CTD相关PAH患者近50%，为我国最常见的CTD相关PAH的类型。我国多中心SLE相关PAH的队列研究显示，浆膜炎、抗核糖核蛋白（RNP）抗体阳性、肺一氧化碳弥散量（DLCO）占预计值百分比<70%为SLE患者罹患PAH的独立危险因素［3］，具有上述危险因素的SLE患者在随访过程中应警惕PAH的出现。
（2）pSS：pSS相关PAH是亚洲及我国CTD相关PAH人群的第二常见类型，占所有CTD相关PAH约19%。pSS患者并发PAH的比例约为0.22%，但由于pSS患者群较大，因而不容忽视。基于我国多中心pSS相关PAH的队列研究显示，抗RNP抗体阳性、抗SSB抗体阳性、干燥起病年龄小是pSS患者并发PAH的独立危险因素［4］，故在随访过程中应警惕PAH的出现。
（3）SSc：SSc相关PAH是患病率最高的CTD相关PAH类型，患病率为7.7%~18.8%。然而，由于SSc患病率显著低于其他常见CTD，因此SSc相关PAH患病总人数少于SLE相关PAH和pSS相关PAH。SSc患者已被国际上公认为PAH的高危人群，临床上推荐使用DETECT评估罹患PAH的风险。尤其当患者具有毛细血管扩张、血清氨基末端脑钠肽前体（NT-proBNP）和尿酸升高、心电图提示电轴右偏时，应行超声心动图检查评估肺动脉压。
二、临床表现与体征
PAH的典型临床表现与病程相关：（1）与既往相比，活动耐量降低多为PAH早期表现，但因进展缓慢易被忽视；（2）PAH患者就诊时最常见的症状为活动后气促，可伴有胸闷、胸痛、咳嗽等，提示PAH已进展并出现相关症状；（3）剧烈活动时可出现头晕、黑矇、晕厥等，往往提示PAH程度较重，已出现心输出量不足的相关症状；（4）当肺动脉压持续升高至右心无法代偿时，患者可出现右心功能衰竭的症状，如下肢水肿、腹胀、纳差等。
PAH最常见的体征为肺动脉压升高引起的第二心音亢进，以及三尖瓣关闭不全引起三尖瓣区收缩期杂音。体检时出现上述体征的患者应注意筛查PH，但需注意并非所有患者均出现上述体征。其他体征往往与临床症状相对应，如出现右心衰竭时，可发现颈静脉充盈、肝脏肿大、下肢水肿、多浆膜腔积液等。
三、早期筛查与诊断
（一）CTD患者PAH的早期筛查
CTD相关PAH患者早期缺乏特异性的临床症状，且CTD本身亦可出现乏力等类似表现，容易掩盖PAH相关症状。约40%~73%的CTD相关PAH患者确诊时，病情已进展至世界卫生组织（WHO）心功能分级 Ⅲ~Ⅳ级。欧洲一项针对SSc患者的随访研究发现，通过对具有PAH高危因素的患者进行规律PAH筛查，能有效地早期识别并诊断PAH，提高确诊时WHO心功能分级Ⅰ~Ⅱ级的患者比例，从而改善其长期预后。因而，临床医师应注意识别PAH高危因素，强化PAH早期筛查，在尚无明显症状的亚临床期诊断出潜在的PAH，争取实现PAH早期诊断，（1）对SSc/混合性CTD等PAH高危患者，应每年常规行超声心动图检查；（2）对SLE/pSS患者，如具有前文所述PAH高危因素，除每次就诊时追问是否有相应症状，亦应定期行超声心动图检查。
（二）PAH的筛查手段
疑诊CTD相关PAH者，应首先行超声心动图、心电图及胸部X线检查等进行评估，以初步判定PAH的可能性。若高度提示PAH，则行右心漂浮导管检查以确诊。
1.超声心动图检查：目前欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会制定的PAH指南［5］均推荐，将静息状态下经胸超声心动图检查作为筛查PAH的主要方法。根据静息状态下超声心动图测量的三尖瓣反流峰值流速，初步估测肺动脉收缩压（在无右心室流出道梗阻的情况下，肺动脉收缩压≈右心室收缩压≈4×三尖瓣反流峰值流速2+右心房压）；同时结合超声其他指标共同评估PH的可能性（表1、2）。
2. X线胸片/心电图：X线胸片和心电图是最简单易行的检查，且相对超声的主观性而言能更客观评估PAH的存在。PAH患者典型X线胸片表现为肺动脉段凸出及中心肺动脉扩张，典型心电图表现包括肺性P波、QRS电轴右偏、右心室肥厚、右束支传导阻滞、QTc间期延长等。但部分早期PAH患者X线胸片和心电图不一定能发现异常，有可能漏诊。
（三）PAH患者的CTD病因筛查
对就诊于心内科、呼吸科的PAH患者，应行CTD的筛查。美国肺高压队列研究提示，在PAH患者中，CTD相关PAH占25%。因此对所有诊断PAH者，应常规行CTD筛查，包括详细询问病史，有无关节肿痛、雷诺现象、紫癜样皮疹、口腔溃疡、脱发、光过敏、口眼干、腮腺肿大、牙齿脱落等症状，仔细进行体检，有无腊肠指、指端溃疡、蝶形红斑、猖獗齿、镜面舌等，同时查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗ENA抗体谱、抗磷脂抗体等。不同CTD相关PAH的临床表现特点、治疗策略及预后均不同，应请风湿免疫科医生参与协助鉴别诊断，明确CTD类型并进行原发病病情评估，从而拟定更准确的治疗方案。
四、诊断及鉴别诊断
疑诊CTD相关PAH者经初步筛查支持PAH诊断后，应尽早完善右心导管检查，必要时完善肺功能、肺通气灌注显像、CT肺动脉造影等以确诊（图1）。右心导管检查不仅是确诊PAH的金标准，亦是鉴别诊断、病情评估及相关临床研究必不可少的手段。
（一）诊断标准
根据2015年欧洲心脏病学会和欧洲呼吸学会制定的PAH指南［5］，PAH的定义：海平面、静息状态下，右心导管检查所测平均肺动脉压（mPAP）≥25 mmHg，肺毛细血管楔压（PAWP）≤15 mmHg，肺血管阻力（PVR）>3WU。2018年，第六届世界肺动脉高压大会（WSPH）发布PAH新定义，将mPAP临界值下调，即mPAP>20 mmHg、PAWP≤15 mmHg、PVR>3WU可诊断为PAH，这使得PAH能更早获得诊断。2021年中国肺动脉高压诊断及治疗指南［6］未采纳其更改内容，仍以mPAP≥25 mmHg作为诊断界值；但对于CTD相关PAH患者而言，mPAP临界值降低可能会利于早期筛查、早期干预，建议适当增加筛查频率，密切观察疾病进展程度。但须知，该类患者（mPAP 21~24 mmHg）能否在PAH特异性治疗中获益有待进一步临床研究证实。
（二）鉴别诊断
CTD相关PH不仅限于PAH，应注意鉴别可能存在或并发其他导致PH的病因，包括左心疾病、呼吸系统疾病和/或低氧、肺动脉阻塞性疾病等相关因素（表3）。
（1）关于SSc相关PAH的研究显示，12%的SSc相关PH患者是继发于左心疾病，通过右心导管检查证实存在毛细血管后PH（即PAWP>15 mmHg），潜在的可能原因包括心肌纤维化所致左心功能不全等。
（2）少数CTD患者因出现瓣膜病变导致PH，如无菌性心内膜炎、二尖瓣或主动脉瓣大量反流，超声心动图或经食管超声心动图检查可明确。
（3）间质性肺炎病（ILD）是CTD常见的并发症之一，特别是SSc、炎性肌病等。ILD导致肺毛细血管床受损，缺氧诱导毛细血管重塑，从而造成ILD相关PH。肺通气功能检查呈通气功能障碍时提示ILD相关PH，进一步行胸部高分辨CT检查可明确。
（4）CTD患者是静脉血栓栓塞事件的高危人群，特别是合并抗磷脂抗体阳性患者。抗磷脂抗体阳性亦是急性肺栓塞转为慢性血栓栓塞性肺高压（CTEPH）的重要危险因素之一。因此对CTD发生PH者，推荐进行核素肺通气/灌注显像筛查，如结果阴性可除外CTEPH，而肺动脉CT造影阴性不能作为排除CTEPH的依据；如显像提示CTEPH，肺动脉造影则可作为确诊或排除CTEPH的依据。
（5）其他：CTD亦可合并肺动脉狭窄、肺小静脉闭塞病等特殊情况，但临床非常少见。
另外还需注意的是，CTD患者可能出现PAH与其他类别PH同时存在的情况，如存在先天性心脏病等结构异常、门静脉高压等，更需要多学科协作明确诊断。
五、CTD相关PAH的病情评估
确诊CTD相关PAH的患者应进行病情的全面评估，从而获得病情的严重程度和可逆性的整体判断，以指导相应的治疗策略的选择。针对CTD，根据不同疾病类型进行疾病活动度及损伤程度的评估；针对PAH，应评估WHO心功能分级、运动耐量、血清生化标记物、超声心动图及血流动力学指标等，并进行危险等级分层，以便在随访过程中根据危险分层酌情调整治疗方案。
（一）CTD的评估
针对CTD的评估，首先确定原发病是否活动，脏器受累是否存在可逆性，应针对不同风湿病进行全面评估。CTD病情活动性的评估目前主要依据各CTD公认的整体活动性评估体系和针对主要受累器官的评分方法，如SSc的皮肤改良Rodnan评分、SLE疾病活动指数（SLEDAI）和不列颠群岛狼疮评估组评分（BILAG）、SS的欧洲抗风湿病联盟疾病活动指数（ESSDAI）。临床医师对病情的整体评估（PGA）是风湿科医师最终的评判，通常PGA<1分表示CTD病情处于临床相对缓解状态，而PGA评分增加0.3分提示病情有活动表现。
（二）PAH的评估
因目前尚无单独指标能准确判断PAH病情和评估预后，故需综合多个临床指标进行评估。近几年，PAH预后危险分层理念已深入人心，国际多项前瞻性多中心PAH队列研究均已证实，危险分层量表能很好地预测PAH患者的转归，且该量表被研究证实同样适用于CTD相关PAH患者。2018年WSPH大会上提出简化版PAH危险分层，见表4，根据ABCD四项综合评估，低危：至少符合三项低危标准且不具有高危标准；高危：符合两项高危标准，其中包括心脏指数（CI）或混合静脉血氧饱和度；中危：不属于低危和高危者均属于中危。低危、中危、高危患者1年预期病死率分别为<5%、5%~10%、>10%。因简化版PAH危险分层更贴近于临床应用。故而被推荐。CTD相关PAH患者在规律随访过程中，应不断修订其风险等级，并据此调整治疗方案，争取让患者尽早达到低危风险，从而改善其长期预后。
1.运动耐量评估：所有PAH患者均应完成WHO心功能分级和6 min步行测试，是评估病情严重度及预测生存的重要指标，而治疗前后的WHO心功能分级变化亦是评估疗效的主要指标。（1）WHO心功能具体分级见表5，其与纽约心功能分级（NYHA）类似，但增加晕厥等右心衰竭征象。（2）6 min步行测试通过对患者在规定时间内尽最大努力可步行的距离来评估患者的活动耐量，其结果受多种因素影响，包括性别、年龄、身高、体重、并发症、需氧量、认知水平、积极性及有无下肢关节受损等，其与Borg呼吸困难评分量表联合用于评估PAH患者的心肺功能及受试者的尽力程度。
2.血清学评估：包括BNP和NT-proBNP，其已广泛用于评估右心功能、PAH危险分层和评估预后。BNP和NT-proBNP水平升高为PAH预后不良的重要因素，其水平降低则提示PAH病情好转。BNP与PAH患者的血流动力学指标关系更紧密，而NT-proBNP则更好地用于PAH患者的预后评估。与BNP比，NT-proBNP水平受患者年龄、肾功能影响较大。
3. 超声心动图评估：不仅为PAH的初筛手段，同时可通过右心室面积变化分数（FAC%）、三尖瓣环收缩期位移（TAPSE）、三尖瓣环右心室壁组织速度等来评估右心室功能，通过右心房面积、右心室径线及右心室壁厚度等来评估心脏大小。因此，超声心动图可成为随访过程中的评估工具。需特别强调的是，单纯根据三尖瓣反流速度估测的肺动脉压与PAH严重程度之间无确切相关性，临床需结合其他指标评估。此外，超声心动图可协助除外先天性心脏病（如室缺、动脉导管未闭）及左心相关疾病（如二尖瓣狭窄、重度反流）等导致的PH。
4. 血流动力学评估：右心导管检查是评估PAH严重程度最为可靠的方法，其所测的右心房压（RAP）升高、心输出量（CO）下降、PVR升高和混合静脉血氧饱和度降低均提示PAH病情进展，预后不佳。但因其为有创性操作，难以在随访中规律复查，故建议在出现PAH规律治疗反应不佳或长期维持低危拟减靶向药物前等情况下，进行右心导管检查以有效评估PAH病情变化，判断是否已达到治疗目标或仍需加强治疗。
5. 心脏磁共振成像/心肺运动试验：心脏磁共振成像为目前评价右心大小、形态和功能的金标准，具有较高的可重复性。心肺运动试验是一项客观、定量评价心肺储备功能的重要检查，可用于评估PAH患者的治疗效果和判断预后。有条件的诊疗中心可根据实际情况进行。
虽然危险分层为目前PAH的首推评估方式，但临床医师需意识到任何危险分层量表均具有局限性。由于大多数PAH队列研究缺乏如超声心动图、心脏磁共振成像等资料，故相关指标在预后评估中缺乏，并不代表其与预后无关。此外，与疾病严重程度密切相关的如咯血、肺动脉瘤样扩张及心律失常等亦未列入表中，但临床医师须知这些并发症的危险性。
六、治疗方案及原则
CTD相关PAH的治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后。治疗目标应是CTD和PAH“双重达标”（图2）。
（一）一般性治疗及日常注意事项
1.严格避孕：PAH患者妊娠期病死率显著升高，CTD患者多数为育龄期女性，应嘱咐患者严格避孕。考虑到含有性激素的避孕药物存在增加血栓形成且诱发原发病活动的风险，通常推荐工具避孕的方式。若妊娠期间确诊CTD相关PAH，应在孕22周前终止妊娠，选择继续妊娠者，必须转至有诊治CTD相关PAH能力的诊治中心进行全面评估和密切随诊。
2. 康复锻炼：病情相对稳定的CTD相关PAH患者应行适度运动和康复训练，有助于提高运动耐量、心肺功能及改善生活质量。建议在有经验的心脏或呼吸病中心接受康复训练，运动以不引起明显气短、眩晕、胸痛为宜。
3. 预防感染：CTD患者固有的免疫异常及长期使用免疫抑制剂，令其成为感染的高危人群，需重视PAH患者感染的风险。建议患者日常注意防护，避免感染；同时应平衡免疫抑制治疗的强度，并定期进行流感疫苗、肺炎疫苗及其他灭活疫苗的接种。
4. 心理支持：CTD相关PAH患者易产生不同程度的焦虑和/或抑郁，应充分考虑并评估患者的精神心理状态，鼓励家属给予心理支持，教育患者及家属应坚定治疗信心，避免悲观和放弃治疗的情绪，积极配合诊治，必要时请专科医师进行干预和疏导。
5. 出行：WHO心功能分级 Ⅲ~Ⅳ级或动脉血氧分压<60 mmHg者，应避免缺氧条件的旅行（如海拔>1 500~2 000 m的高原、飞行、潜水）。
（二）基础治疗
1. 利尿：CTD相关PAH患者出现失代偿右心衰竭往往合并水钠潴留，表现为中心静脉压升高、肝淤血、腹水和外周水肿，利尿剂可有效改善上述症状。常用利尿剂包括襻利尿剂和醛固酮受体拮抗剂。应用利尿剂时应监测肾功能和血生化指标，避免出现电解质紊乱和血容量下降引起的肾前性肾功能不全。临床中对容量不足，尤其右心导管检查测右心房压偏低，超声心动图提示左心室严重受压且血压偏低者，应慎用利尿剂。
2. 吸氧：对PAH患者，长期氧疗有助于降低mPAP和PVR，当外周血氧饱和度<91%或动脉血氧分压<60 mmHg时建议吸氧，使动脉血氧分压维持在60 mmHg以上。
3. 地高辛：地高辛可增加心脏收缩力，改善PAH患者心输出量，控制心室率，但长期疗效尚不清楚。心力衰竭较重者可酌情考虑使用。
4. 铁剂：铁缺乏在PAH患者中较为普遍，尤其是CTD相关PAH患者，其可使患者运动耐量下降，病死率增加。铁缺乏的病因考虑为PAH存在铁代谢障碍，同时长期慢性炎症亦是重要原因之一，严重者出现缺铁性贫血。建议在随诊过程中常规监测，必要时应用补铁药物纠正。
5. 抗凝：口服抗凝剂治疗CTD相关PAH的风险-获益比尚不明确，应评估患者血栓风险程度后制定抗凝治疗策略。通常CTD患者合并抗磷脂抗体阳性，或核素肺通气/灌注显像提示存在中、高度可疑肺栓塞等情况，建议口服维生素K拮抗剂长期抗凝，国际标准化比值（INR）控制在2.0~3.0。新型口服抗凝药在CTD相关PAH中的疗效尚不明确。
6. 钙离子拮抗剂：只有急性血管反应试验阳性的特发性PAH患者才可能从钙离子拮抗剂治疗中获益，而试验阳性的CTD相关PAH患者接受钙离子拮抗剂治疗获益情况不明确；如应用钙离子拮抗剂需每3个月评估治疗反应，对疗效不佳者应尽快转用PAH靶向药物治疗。
（三）针对CTD的治疗
七、CTD相关PAH的预后
PAH是CTD患者长期预后不良的因素。CTD相关PAH的预后主要取决两方面：（1）PAH的严重度，前文所提及的危险分层即为预测预后的较好模型；（2）CTD具体病种。不同种类CTD预后有所差异，其中SLE相关PAH和pSS相关PAH预后最好，其5年生存率分别为72.9%和79%；SSc相关PAH预后稍差，5年生存率约为63%。其原因可能与CTD病理生理过程的差异相关。相信随着PAH诊治的规范化及更多新的PAH靶向药物的面世，未来CTD相关PAH患者的长期预后将更加改善。
诊疗要点
1.CTD是PAH的主要病因之一（约占1/4）。在我国，SLE相关PAH、pSS相关PAH和SSc相关PAH分别为最常见的三种CTD相关PAH。
2.PAH无特异临床表现，早期症状隐匿。临床医师应有意识地对高危CTD患者进行PAH筛查，争取早诊断、早治疗。
3.超声心动图检查是PAH的初筛手段，任何疑诊PAH的患者均应进行该检查。右心导管检查则为诊断PAH的金标准，海平面、静息状态下，右心导管检查所测mPAP≥25 mmHg、PAWP≤15 mmHg、PVR>3 WU可诊断PAH。同时，应完善BNP或NT-proBNP、6 min步行测试、WHO心功能评估等检查，以明确PAH的危险分层。初诊患者亦应完善肺/肺血管相关评估，除外其他类型PH。
4.CTD相关PAH的治疗目标是原发病和PAH的双重达标。
5.CTD相关PAH为有病因的PAH，应积极追求CTD病情的持续缓解。强化免疫抑制治疗为主要原则，免疫抑制剂以环磷酰胺为首选。应根据患者具体疾病类型、疾病活动度、其他脏器受累等综合判断，拟定个体化治疗方案。
6.CTD相关PAH患者的PAH靶向药物治疗应根据PAH危险分层来决定起始单药抑或联合治疗，并在规律随访中调整治疗方案，以尽快实现低危状态并长期维持。PAH患者减停PAH靶向药物需谨慎。
通用技术
常规皮试假阳性率达94.1%？“青霉素过敏史”主诉患者规范化青霉素过敏检测
【规范与指南】卡普兰-费希尔规则（Caplan-Fisher Rules）